ΓΝΩΡΙΖΕΤΕ ΤΙ ΕΙΝΑΙ Η cGMP;

Τι είναι η cGMP;

Η πρώτη στον κόσμο ορθή πρακτική παρασκευής φαρμάκων (GMP) γεννήθηκε στις Ηνωμένες Πολιτείες το 1963. Μετά από αρκετές αναθεωρήσεις και συνεχή εμπλουτισμό και βελτίωση από τον FDA των ΗΠΑ, η cGMP (Current Good Manufacturing Practices) στις Ηνωμένες Πολιτείες έχει γίνει ένας από τους εκπροσώπους της προηγμένης τεχνολογίας στον τομέα της ορθής πρακτικής παρασκευής (GMP), παίζοντας ολοένα και πιο σημαντικό ρόλο στην ασφαλή και αποτελεσματική χρήση φαρμάκων παγκοσμίως. Η Κίνα θέσπισε για πρώτη φορά την νόμιμη ορθή πρακτική παρασκευής φαρμάκων το 1988 και έχει υποβληθεί κυρίως σε τρεις αναθεωρήσεις από το 1992, το 1998 και το 2010, οι οποίες χρειάζονται περαιτέρω βελτίωση. Κατά τη διάρκεια των περισσότερων από 20 ετών προώθησης της GMP για τα φάρμακα στην Κίνα, από την εισαγωγή της έννοιας της GMP έως την προώθηση της πιστοποίησης GMP, έχουν επιτευχθεί σταδιακά επιτεύγματα. Ωστόσο, λόγω της καθυστερημένης έναρξης της GMP στην Κίνα, έχουν υπάρξει πολλά φαινόμενα μηχανικής εφαρμογής της GMP και η έννοια της GMP δεν έχει ενσωματωθεί πραγματικά στην πραγματική παραγωγή και διαχείριση ποιότητας.

 

Ανάπτυξη cGMP

Οι τρέχουσες απαιτήσεις GMP στην Κίνα βρίσκονται ακόμη στο «αρχικό στάδιο» και είναι μόνο τυπικές απαιτήσεις. Για να εισέλθουν οι κινεζικές επιχειρήσεις στη διεθνή αγορά με τα προϊόντα τους, πρέπει να ευθυγραμμίσουν τη διαχείριση παραγωγής τους με τα διεθνή πρότυπα, προκειμένου να αποκτήσουν αναγνώριση στην αγορά. Παρόλο που η κινεζική κυβέρνηση δεν έχει ακόμη δώσει εντολή στις φαρμακευτικές εταιρείες να εφαρμόσουν την cGMP, αυτό δεν σημαίνει ότι δεν υπάρχει επείγουσα ανάγκη για την Κίνα να εφαρμόσει την cGMP. Αντίθετα, η διαχείριση ολόκληρης της παραγωγικής διαδικασίας σύμφωνα με τα πρότυπα cGMP αποτελεί απαραίτητη προϋπόθεση για την πορεία προς τη διεθνοποίηση. Ευτυχώς, σήμερα στην Κίνα, οι φαρμακευτικές εταιρείες με στρατηγικές ανάπτυξης που κοιτούν μπροστά έχουν συνειδητοποιήσει τη μακροπρόθεσμη σημασία αυτού του κανονισμού και τον έχουν εφαρμόσει στην πράξη.

Ιστορικό της Ανάπτυξης της cGMP: Η διεθνώς αποδεκτή cGMP, είτε στις Ηνωμένες Πολιτείες είτε στην Ευρώπη, επί του παρόντος η επιθεώρηση συμμόρφωσης με την cGMP στις εγκαταστάσεις παραγωγής ακολουθεί τις ενοποιημένες προδιαγραφές cGMP για τις πρώτες ύλες που διατυπώθηκαν από τη Διεθνή Διάσκεψη για την Εναρμόνιση (ICH), γνωστή και ως ICH Q7A. Αυτή η προδιαγραφή προήλθε από τη Διεθνή Διάσκεψη για την Εναρμόνιση των Πρώτων Υλών (ICH για API) στη Γενεύη της Ελβετίας τον Σεπτέμβριο του 1997. Τον Μάρτιο του 1998, με επικεφαλής τον FDA των ΗΠΑ, συντάχθηκε μια ενοποιημένη «cGMP για πρώτες ύλες», ICH Q7A. Το φθινόπωρο του 1999, η Ευρωπαϊκή Ένωση και οι Ηνωμένες Πολιτείες κατέληξαν σε συμφωνία αμοιβαίας αναγνώρισης cGMP για τις πρώτες ύλες. Μετά την έναρξη ισχύος της συμφωνίας, και τα δύο μέρη συμφώνησαν να αναγνωρίσουν τα αποτελέσματα πιστοποίησης cGMP εκατέρωθεν στη διαδικασία εμπορίας πρώτων υλών. Για τις εταιρείες API, οι κανονισμοί cGMP είναι στην πραγματικότητα το συγκεκριμένο περιεχόμενο της ICH Q7A.

 

Η διαφορά μεταξύ cGMP και GMP

Το CGMP είναι ένα πρότυπο GMP που εφαρμόζεται από χώρες όπως οι Ηνωμένες Πολιτείες, η Ευρώπη και η Ιαπωνία, γνωστό και ως «διεθνές πρότυπο GMP». Τα πρότυπα cGMP δεν είναι ισοδύναμα με τα πρότυπα GMP που εφαρμόζονται στην Κίνα.

Η εφαρμογή των κανονισμών GMP στην Κίνα είναι ένα σύνολο κανονισμών GMP που ισχύουν για τις αναπτυσσόμενες χώρες και έχουν διατυπωθεί από τον ΠΟΥ, με ιδιαίτερη έμφαση στις απαιτήσεις για υλικό παραγωγής, όπως ο εξοπλισμός παραγωγής.

Το cGMP που εφαρμόζεται σε χώρες όπως οι Ηνωμένες Πολιτείες, η Ευρώπη και η Ιαπωνία επικεντρώνεται στην παραγωγή λογισμικού, όπως η ρύθμιση των ενεργειών των χειριστών και ο τρόπος αντιμετώπισης απρόβλεπτων συμβάντων στη διαδικασία παραγωγής.

(1) Σύγκριση καταλόγων προδιαγραφών πιστοποίησης. Για τα τρία στοιχεία της διαδικασίας παραγωγής φαρμάκων - συστήματα υλικού, συστήματα λογισμικού και προσωπικό - η cGMP στις Ηνωμένες Πολιτείες είναι απλούστερη και έχει λιγότερα κεφάλαια από την GMP στην Κίνα. Ωστόσο, υπάρχουν σημαντικές διαφορές στις εγγενείς απαιτήσεις για αυτά τα τρία στοιχεία. Η GMP της Κίνας έχει περισσότερες απαιτήσεις για το υλικό, ενώ η cGMP των Ηνωμένων Πολιτειών έχει περισσότερες απαιτήσεις για το λογισμικό και το προσωπικό. Αυτό συμβαίνει επειδή η ποιότητα παραγωγής φαρμάκων εξαρτάται ουσιαστικά από τη λειτουργία του χειριστή, επομένως ο ρόλος του προσωπικού στη διαχείριση της GMP στις Ηνωμένες Πολιτείες είναι πιο σημαντικός από αυτόν του εργοστασιακού εξοπλισμού.

(2) Σύγκριση των επαγγελματικών προσόντων. Στο σύστημα GMP της Κίνας, υπάρχουν λεπτομερείς κανονισμοί σχετικά με τα προσόντα (μορφωτικό επίπεδο) του προσωπικού, αλλά υπάρχουν λίγοι περιορισμοί στις ευθύνες του προσωπικού. Στο σύστημα cGMP στις Ηνωμένες Πολιτείες, τα προσόντα (επίπεδο εκπαίδευσης) του προσωπικού είναι συνοπτικά και σαφή, ενώ οι ευθύνες του προσωπικού είναι αυστηρά λεπτομερείς. Αυτό το σύστημα ευθύνης διασφαλίζει σε μεγάλο βαθμό την ποιότητα παραγωγής φαρμάκων.

(3) Σύγκριση συλλογής δειγμάτων και επιθεώρησης. Η ΟΠΠ της Κίνας ορίζει μόνο τις απαραίτητες διαδικασίες επιθεώρησης, ενώ η cGMP στις Ηνωμένες Πολιτείες καθορίζει όλα τα βήματα και τις μεθόδους επιθεώρησης με μεγάλη λεπτομέρεια, ελαχιστοποιώντας τη σύγχυση και τη μόλυνση των φαρμάκων σε διάφορα στάδια, ειδικά στο στάδιο της πρώτης ύλης, και παρέχοντας διαβεβαίωση για τη βελτίωση της ποιότητας των φαρμάκων από την πηγή.

 

Δυσκολίες στην εφαρμογή της cGMP

Ο μετασχηματισμός των κινεζικών φαρμακευτικών επιχειρήσεων στην ορθή παρασκευαστική πρακτική (GMP) ήταν σχετικά ομαλός. Ωστόσο, εξακολουθούν να υπάρχουν προκλήσεις στην εφαρμογή της cGMP, οι οποίες αντικατοπτρίζονται κυρίως στην αυθεντικότητα των λεπτομερειών και των διαδικασιών.

Για παράδειγμα, μια φαρμακευτική εταιρεία στην Ευρώπη θέλει να εισέλθει στην αγορά των ΗΠΑ με ένα πολλά υποσχόμενο φάρμακο πρώτης ύλης και υποβάλλει ένα πιστοποιημένο προϊόν στον FDA των ΗΠΑ. Προηγουμένως, κατά τη διάρκεια της διαδικασίας σύνθεσης πρώτης ύλης, υπήρχε απόκλιση ακρίβειας σε έναν από τους δύο μετρητές θερμοκρασίας της δεξαμενής αντίδρασης. Παρόλο που ο χειριστής είχε επεξεργαστεί και είχε ζητήσει οδηγίες, δεν την κατέγραψε λεπτομερώς στα αρχεία παρτίδας παραγωγής. Μετά την παραγωγή του προϊόντος, οι επιθεωρητές ποιότητας έλεγξαν μόνο για γνωστές ακαθαρσίες κατά τη χρωματογραφική ανάλυση και δεν βρέθηκαν προβλήματα. Ως εκ τούτου, εκδόθηκε μια έκθεση επιθεώρησης με ειδική επιθεώρηση. Κατά τη διάρκεια της επιθεώρησης, οι υπάλληλοι του FDA διαπίστωσαν ότι η ακρίβεια του θερμομέτρου δεν πληρούσε τις απαιτήσεις, αλλά δεν βρέθηκαν αντίστοιχα αρχεία στα αρχεία παρτίδας παραγωγής. Κατά την επαλήθευση της έκθεσης επιθεώρησης ποιότητας, διαπιστώθηκε ότι η χρωματογραφική ανάλυση δεν πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με τον απαιτούμενο χρόνο. Όλες αυτές οι παραβιάσεις της cGMP δεν μπορούν να ξεφύγουν από τον έλεγχο των λογοκριτών και αυτό το φάρμακο τελικά δεν κατάφερε να εισέλθει στην αγορά των ΗΠΑ.

Ο FDA έχει αποφασίσει ότι η μη συμμόρφωσή του με τους κανονισμούς cGMP θα έβλαπτε την υγεία των Αμερικανών καταναλωτών. Εάν υπάρχει απόκλιση στην ακρίβεια σύμφωνα με τις απαιτήσεις cGMP, θα πρέπει να διεξαχθεί περαιτέρω έρευνα, συμπεριλαμβανομένου του ελέγχου των πιθανών αποτελεσμάτων της απόκλισης της θερμοκρασίας από την ακρίβεια και της καταγραφής της απόκλισης από την περιγραφή της διαδικασίας. Όλες οι επιθεωρήσεις φαρμάκων αφορούν μόνο γνωστές ακαθαρσίες και γνωστές δυσμενείς ουσίες, ενώ για άγνωστα επιβλαβή ή άσχετα συστατικά, αυτά δεν μπορούν να ανιχνευθούν πλήρως μέσω των υφιστάμενων μεθόδων.

Κατά την αξιολόγηση της ποιότητας ενός φαρμάκου, συχνά χρησιμοποιούμε τα κριτήρια ελέγχου ποιότητας για να προσδιορίσουμε εάν το φάρμακο είναι κατάλληλο ή με βάση την αποτελεσματικότητα και την εμφάνιση του προϊόντος. Ωστόσο, στο cGMP, η έννοια της ποιότητας είναι ένας κανόνας συμπεριφοράς που διατρέχει ολόκληρη τη διαδικασία παραγωγής. Ένα πλήρως κατάλληλο φάρμακο μπορεί να μην πληροί απαραίτητα τις απαιτήσεις του cGMP, καθώς υπάρχει πιθανότητα απόκλισης στη διαδικασία του. Εάν δεν υπάρχουν αυστηρές κανονιστικές απαιτήσεις για ολόκληρη τη διαδικασία, οι πιθανοί κίνδυνοι δεν μπορούν να ανιχνευθούν από τις εκθέσεις ποιότητας. Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο η εκτέλεση του cGMP δεν είναι τόσο απλή.