ΞΕΡΕΤΕ ΤΙ ΕΙΝΑΙ το cGMP;

Τι είναι το cGMP;

Το πρώτο φάρμακο GMP στον κόσμο γεννήθηκε στις Ηνωμένες Πολιτείες το 1963. Μετά από πολλές αναθεωρήσεις και συνεχή εμπλουτισμό και βελτίωση από τον FDA των ΗΠΑ, το cGMP (Τρέχουσες καλές πρακτικές παραγωγής) στις Ηνωμένες Πολιτείες έχει γίνει ένας από τους εκπροσώπους της προηγμένης τεχνολογίας στο GMP διαδραματίζοντας ολοένα και σημαντικότερο ρόλο στην ασφαλή και αποτελεσματική χρήση των ναρκωτικών παγκοσμίως. Η Κίνα δημοσίευσε για πρώτη φορά το νομοθετημένο φάρμακο GMP το 1988 και έχει υποβληθεί κυρίως σε τρεις αναθεωρήσεις από το 1992, το 1998 και το 2010, οι οποίες χρειάζονται ακόμη περαιτέρω βελτίωση. Κατά τη διάρκεια των 20 και πλέον ετών προώθησης της εργασίας GMP των φαρμάκων στην Κίνα, από την εισαγωγή της έννοιας της GMP έως την προώθηση της πιστοποίησης GMP, έχουν επιτευχθεί σταδιακά επιτεύγματα. Ωστόσο, λόγω της καθυστερημένης έναρξης της GMP στην Κίνα, υπήρξαν πολλά φαινόμενα μηχανικής εφαρμογής της GMP και η έννοια της GMP δεν έχει πραγματικά ενσωματωθεί στην πραγματική διαχείριση παραγωγής και ποιότητας.

 

Ανάπτυξη cGMP

Οι τρέχουσες απαιτήσεις GMP στην Κίνα βρίσκονται ακόμη στο "αρχικό στάδιο" και είναι μόνο τυπικές απαιτήσεις. Προκειμένου οι κινεζικές επιχειρήσεις να εισέλθουν στη διεθνή αγορά με τα προϊόντα τους, πρέπει να ευθυγραμμίσουν τη διαχείριση της παραγωγής τους με τα διεθνή πρότυπα προκειμένου να κερδίσουν την αναγνώριση της αγοράς. Αν και η κινεζική κυβέρνηση δεν έχει ακόμη δώσει εντολή στις φαρμακευτικές εταιρείες να εφαρμόσουν cGMP, αυτό δεν σημαίνει ότι δεν υπάρχει επείγουσα ανάγκη για την Κίνα να εφαρμόσει την cGMP. Αντίθετα, η διαχείριση ολόκληρης της παραγωγικής διαδικασίας σύμφωνα με τα πρότυπα cGMP είναι απαραίτητη προϋπόθεση για τη μετάβαση προς τη διεθνοποίηση. Ευτυχώς, επί του παρόντος στην Κίνα, οι φαρμακευτικές εταιρείες με μακροπρόθεσμες αναπτυξιακές στρατηγικές έχουν συνειδητοποιήσει τη μακροπρόθεσμη σημασία αυτού του κανονισμού και τον έχουν εφαρμόσει στην πράξη.

Ιστορικό ανάπτυξης cGMP: Το διεθνώς αποδεκτό cGMP, είτε στις Ηνωμένες Πολιτείες είτε στην Ευρώπη, επί του παρόντος η επιθεώρηση συμμόρφωσης με cGMP στις εγκαταστάσεις παραγωγής ακολουθεί τις ενοποιημένες προδιαγραφές cGMP για τις πρώτες ύλες που διατυπώθηκαν από τη Διεθνή Διάσκεψη για την Εναρμόνιση (ICH), γνωστή και ως ICH Q7A . Αυτή η προδιαγραφή προήλθε από τη Διεθνή Διάσκεψη για την Εναρμόνιση των Πρώτων Υλών (ICH για API) στη Γενεύη της Ελβετίας τον Σεπτέμβριο του 1997. Τον Μάρτιο του 1998, υπό την ηγεσία του FDA των ΗΠΑ, συντάχθηκε ένα ενοποιημένο "cGMP για πρώτες ύλες", ICH Q7A. Το φθινόπωρο του 1999, η Ευρωπαϊκή Ένωση και οι Ηνωμένες Πολιτείες κατέληξαν σε συμφωνία αμοιβαίας αναγνώρισης cGMP για τις πρώτες ύλες. Μετά την έναρξη ισχύος της συμφωνίας, και τα δύο μέρη συμφώνησαν να αναγνωρίσουν το ένα τα αποτελέσματα της πιστοποίησης cGMP του άλλου στη διαδικασία εμπορίου πρώτων υλών. Για εταιρείες API, οι κανονισμοί cGMP είναι στην πραγματικότητα το συγκεκριμένο περιεχόμενο του ICH Q7A.

 

Η διαφορά μεταξύ cGMP και GMP

Το CGMP είναι ένα πρότυπο GMP που εφαρμόζεται από χώρες όπως οι Ηνωμένες Πολιτείες, η Ευρώπη και η Ιαπωνία, γνωστό και ως "διεθνές πρότυπο GMP". Τα πρότυπα cGMP δεν είναι ισοδύναμα με τα πρότυπα GMP που εφαρμόζονται στην Κίνα.

Η εφαρμογή των κανονισμών GMP στην Κίνα είναι ένα σύνολο κανονισμών GMP που ισχύουν για τις αναπτυσσόμενες χώρες που διατυπώθηκαν από τον ΠΟΥ, με ιδιαίτερη έμφαση στις απαιτήσεις για το υλικό παραγωγής, όπως ο εξοπλισμός παραγωγής.

Το cGMP που εφαρμόζεται σε χώρες όπως οι Ηνωμένες Πολιτείες, η Ευρώπη και η Ιαπωνία εστιάζει στην παραγωγή λογισμικού, όπως η ρύθμιση των ενεργειών των χειριστών και ο τρόπος χειρισμού απροσδόκητων συμβάντων στη διαδικασία παραγωγής.

(1) Σύγκριση καταλόγων προδιαγραφών πιστοποίησης. Για τα τρία στοιχεία της διαδικασίας παραγωγής φαρμάκων - συστήματα υλικού, συστήματα λογισμικού και προσωπικό - το cGMP στις Ηνωμένες Πολιτείες είναι απλούστερο και έχει λιγότερα κεφάλαια από το GMP στην Κίνα. Ωστόσο, υπάρχουν σημαντικές διαφορές στις εγγενείς απαιτήσεις για αυτά τα τρία στοιχεία. Το GMP της Κίνας έχει περισσότερες απαιτήσεις για υλικό, ενώ το cGMP των Ηνωμένων Πολιτειών έχει περισσότερες απαιτήσεις για λογισμικό και προσωπικό. Αυτό συμβαίνει επειδή η ποιότητα παραγωγής των φαρμάκων εξαρτάται θεμελιωδώς από τη λειτουργία του χειριστή, επομένως ο ρόλος του προσωπικού στη διαχείριση της GMP στις Ηνωμένες Πολιτείες είναι πιο σημαντικός από αυτόν του εργοστασιακού εξοπλισμού.

(2) Σύγκριση επαγγελματικών προσόντων. Στην GMP της Κίνας, υπάρχουν λεπτομερείς κανονισμοί για τα προσόντα (εκπαιδευτικό επίπεδο) του προσωπικού, αλλά υπάρχουν λίγοι περιορισμοί στις ευθύνες του προσωπικού. Στο σύστημα cGMP στις Ηνωμένες Πολιτείες, τα προσόντα (επίπεδο εκπαίδευσης) του προσωπικού είναι συνοπτικά και ξεκάθαρα, ενώ οι ευθύνες του προσωπικού είναι αυστηρά λεπτομερείς. Αυτό το σύστημα ευθύνης διασφαλίζει σε μεγάλο βαθμό την ποιότητα παραγωγής των φαρμάκων.

(3) Σύγκριση συλλογής και επιθεώρησης δειγμάτων. Η GMP της Κίνας ορίζει μόνο τις απαραίτητες διαδικασίες επιθεώρησης, ενώ η cGMP στις Ηνωμένες Πολιτείες καθορίζει όλα τα βήματα και τις μεθόδους επιθεώρησης με μεγάλη λεπτομέρεια, ελαχιστοποιώντας τη σύγχυση και τη μόλυνση των φαρμάκων σε διάφορα στάδια, ειδικά στο στάδιο της πρώτης ύλης, και παρέχοντας διασφάλιση για τη βελτίωση της ποιότητας των φαρμάκων από η πηγή.

 

Δυσκολίες στην εφαρμογή του cGMP

Ο μετασχηματισμός της GMP των κινεζικών φαρμακευτικών επιχειρήσεων ήταν σχετικά ομαλή. Ωστόσο, εξακολουθούν να υπάρχουν προκλήσεις στην εφαρμογή του cGMP, οι οποίες αντικατοπτρίζονται κυρίως στην αυθεντικότητα των λεπτομερειών και των διαδικασιών.

Για παράδειγμα, μια φαρμακευτική εταιρεία στην Ευρώπη θέλει να εισέλθει στην αγορά των ΗΠΑ με ένα πολλά υποσχόμενο φάρμακο πρώτης ύλης και υποβάλλει ένα πιστοποιημένο προϊόν στον FDA των ΗΠΑ. Προηγουμένως, κατά τη διαδικασία σύνθεσης πρώτης ύλης, υπήρχε απόκλιση ακρίβειας σε έναν από τους δύο μετρητές θερμοκρασίας της δεξαμενής αντίδρασης. Αν και ο χειριστής είχε επεξεργαστεί και είχε ζητήσει οδηγίες, δεν το κατέγραψε λεπτομερώς στα αρχεία παρτίδας παραγωγής. Μετά την παραγωγή του προϊόντος, οι επιθεωρητές ποιότητας έλεγξαν μόνο για γνωστές ακαθαρσίες κατά τη χρωματογραφική ανάλυση και δεν βρέθηκαν προβλήματα. Ως εκ τούτου, εκδόθηκε ειδική έκθεση επιθεώρησης. Κατά την επιθεώρηση, οι υπεύθυνοι της FDA διαπίστωσαν ότι η ακρίβεια του θερμομέτρου δεν πληρούσε τις απαιτήσεις, αλλά δεν βρέθηκαν αντίστοιχες εγγραφές στα αρχεία παρτίδας παραγωγής. Κατά την επαλήθευση της έκθεσης ποιοτικού ελέγχου, διαπιστώθηκε ότι η χρωματογραφική ανάλυση δεν πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με τον απαιτούμενο χρόνο. Όλες αυτές οι παραβιάσεις του cGMP δεν μπορούν να ξεφύγουν από τον έλεγχο των λογοκριτών και αυτό το φάρμακο τελικά απέτυχε να εισέλθει στην αγορά των ΗΠΑ.

Η FDA έχει αποφασίσει ότι η μη συμμόρφωσή της με τους κανονισμούς cGMP θα έβλαπτε την υγεία των Αμερικανών καταναλωτών. Εάν υπάρχει απόκλιση στην ακρίβεια σύμφωνα με τις απαιτήσεις cGMP, θα πρέπει να διευθετηθεί περαιτέρω έρευνα, συμπεριλαμβανομένου του ελέγχου των πιθανών αποτελεσμάτων της απόκλισης θερμοκρασίας από την ακρίβεια και της καταγραφής της απόκλισης από την περιγραφή της διαδικασίας. Όλες οι επιθεωρήσεις φαρμάκων γίνονται μόνο για γνωστές ακαθαρσίες και γνωστές ανεπιθύμητες ουσίες και για άγνωστα επιβλαβή ή άσχετα συστατικά, δεν μπορούν να ανιχνευθούν πλήρως μέσω των υπαρχουσών μεθόδων.

Κατά την αξιολόγηση της ποιότητας ενός φαρμάκου, συχνά χρησιμοποιούμε τα κριτήρια ποιοτικής επιθεώρησης για να προσδιορίσουμε εάν το φάρμακο είναι κατάλληλο ή βασίζεται στην αποτελεσματικότητα και την εμφάνιση του προϊόντος. Ωστόσο, στο cGMP, η έννοια της ποιότητας είναι ένας κανόνας συμπεριφοράς που ισχύει σε όλη τη διαδικασία παραγωγής. Ένα πλήρως πιστοποιημένο φάρμακο μπορεί να μην πληροί απαραίτητα τις απαιτήσεις του cGMP, καθώς υπάρχει πιθανότητα απόκλισης στη διαδικασία του. Εάν δεν υπάρχουν αυστηρές κανονιστικές απαιτήσεις για ολόκληρη τη διαδικασία, οι πιθανοί κίνδυνοι δεν μπορούν να ανιχνευθούν από αναφορές ποιότητας. Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο η εκτέλεση cGMP δεν είναι τόσο απλή.